Lớn lên như bao nhiêu đứa trẻ cùng trang lứa nhưng đến 6 tuổi Khôi bỗng cảm thấy cổ họng rất khó chịu và đau. Chứng rối loạn thanh quản đã làm làm tiếng nói của Khôi phát ra rất khó nghe. Mặc cảm, tự ti nên Khôi hạn chế nói chuyện. Bạn bè gọi cậu là… Khôi Câm. Chuyện bất ngờ xảy đến, khi đến năm học lớp 8 Khôi xung phong đăng ký tham gia đội văn nghệ của trường nhân ngày 20.11. Mặc bao lời phản đối, Khôi vẫn cương quyết đăng ký… đóng kịch, diễn trong vở Bao Thanh Thiên thời hiện đại do chính Khôi viết kịch bản và diễn. Khi ấy, Khôi chỉ nghĩ, mình cần phải cố gắng để khỏi bị bạn bè chê cười.

Năm học lớp 12 mới là thời điểm chuyển biến trong cuộc đời Nguyên Khôi. Khôi có người bạn thân tên Tuấn Khanh. Cùng với em gái ruột của Khôi, chính Tuấn Khanh là người đã ảnh hưởng lớn đến Khôi khi đàn cho Khôi tập hát, uốn nắn cho Khôi từng câu từng chữ. Trong buổi liên hoan chia tay cuối cấp, Tuấn Khanh bất ngờ yêu cầu Nguyên Khôi lên hát tặng lớp. Bối rối chưa biết bắt đầu từ đâu, Khôi bỗng nghe một câu nói vọng lên từ lớp: “Nói không nổi làm sao mà hát!”. Rơi nước mắt nhìn sang Khanh, nhận được sự động viên của bạn, cả hai đã hòa giọng bài Tình bạn. Hát xong thì cả lớp đều khóc… Đó là lần đầu tiên, Nguyên Khôi tự tin rằng mình có thể hát được.


Sau khi lên TP.HCM theo học Đại học Kỹ thuật Công nghệ, Nguyên Khôi đã bắt đầu bước chân vào con đường ca hát. Dòng nhạc chủ đạo mà Khôi chọn là slow và ballad nhẹ nhàng và cả những bạn nhạc sôi động. Các ca khúc Khôi hát hầu hết là của Khôi sáng tác và của các nhạc sĩ bạn thân như Khánh Đơn, Tô Tài Năng… Nguyên Khôi quan niệm: “Sân khấu là thiên đường của nghệ thuật mà người nghệ sĩ là ông vua. Khôi không muốn những khán giả thân thương của Khôi thất vọng về Khôi nên Khôi cố gắng hoàn thiện mình trong từng show diễn, theo từng ngày”.

Tự ví mình như một “con ong chăm chỉ”, Nguyên Khôi cho biết, anh rất thích câu nói của ông bà xưa để lại: “Nhất nghệ tinh, nhất thân vinh”. Dự kiến vào cuối tháng 10.2011, Nguyên Khôi sẽ cho ra mắt mini album The love story 2. Hiện anh đang là ca sĩ độc quyền của K-group.